À peine sorti du boycott, le Prophète ﷺ subit les deux pertes les plus dévastatrices de sa vie à quelques semaines d'intervalle selon certaines sources.
D'abord Abu Tâlib, son grand protecteur tribal. Tant qu'il vivait, Quraysh n'osait pas porter la main sur le Prophète ﷺ. Sur son lit de mort, le Prophète ﷺ le supplie de prononcer la shahâdah. Abu Jahl et 'Abdullah ibn Umayya, présents, le poussent à rester sur la religion de ses pères. Il meurt sans l'avoir prononcée. Le cœur du Prophète ﷺ est brisé.
Puis Khadija رضي الله عنها, . 25 ans d'amour, de soutien, de sacrifice. La première à croire, la première à consoler, une femme qui investit énormément dans la cause de l'Islam. Le Prophète ﷺ ne s'en remettra jamais complètement, des années plus tard, 'Â'ishah confiera : « Je n'ai été jalouse d'aucune femme autant que de Khadija, alors que je ne l'ai même pas connue. »
Les persécutions s'aggravent considérablement. Un homme jette des entrailles de mouton sur le Prophète ﷺ pendant qu'il prie. Un autre verse de la terre sur sa tête en public. Plus personne ne le protège.